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Tratamiento de Enfermedad Reincidente - Preguntas y Respuestas

Deborah Armstrong, M.D.
Oncóloga Médica


Preguntas y Respuestas Generales en Referencia al Cáncer de Ovario Reincidente
Preguntas y Respuestas Acerca de Inhibidores Angiogenéticos


Preguntas y Respuestas Generales en Referencia al Cáncer de Ovario Reincidente

¿Qué es cáncer de ovario reincidente?
Setenta a ochenta por ciento de las pacientes son inicialmente diagnosticadas con enfermedad avanzada. Es decir, enfermedad que se ha extendido fuera de los ovarios. Obviamente, una de las muchas cosas que los científicos buscan actualmente es tratar de encontrar formas de diagnosticar pacientes cuando la enfermedad está aún localizada en los ovarios para poder curar la enfermedad extrayéndolos quirúrgicamente o, mejor aún, diagnosticar el cáncer antes que se desenvuelva. Para la gran mayoría de pacientes con cáncer de ovario, el tratamiento inicial es cirugía. Esta conducta es única para cáncer de ovario porque para la mayor parte de los otros tipos de cáncer no efectuamos cirugía extensiva cuando el cáncer se ha diseminado más allá del lugar de origen. Sin embargo, en las últimas décadas, sabemos de un gran número de estudios en los cuales las pacientes que tienen inicialmente una intervención quirúrgica agresiva tienen un mejor pronóstico. Vamos a hablar de éso porque es uno de los puntos en controversia en enfermedad reincidente: decidir si hay beneficio en la cirugía. Después de la cirugía, el cuidado de rutina actualmente en los Estados Unidos es una combinación de una droga de platino y taxane, que es Taxol®. Hay información más reciente que Taxotere® es también un agente efectivo en combinación con platino. La buena noticia para pacientes con cáncer de ovario es que la mayoría entra en remisión cuando son tratadas con una combinación de cirugía y quimioterapia. Ésto es algo que nos ha incentivado a tratar de descubrir si podemos agregar nuevos tratamientos a la terapia inicial para tratar de mantener y prolongar estas reincidencias o aún prevenir que la enfermedad vuelva. Éste es uno de los puntos que discutiremos en el área de ensayos clínicos para casos de enfermedad reincidente y cómo la información que sacamos de los ensayos clínicos, para casos de enfermedad reincidente, nos puede ayudar en referencia a la terapia inicial. Desafortunadamente, la mayoría de las pacientes que entra en remisión con la terapia inicial tendrá un relapso. Las estadísticas sugieren que entre 70-90% de pacientes con cáncer de ovario tendrán reincidencia de la enfermedad.

¿Cómo se hace el control de las pacientes para verificar reincidencia?
El control incluye examen pélvico bimanual, medida del CA125 u otro marcador tumoral, uno o más estudios radiológicos y, muy controvertido, una segunda exploración por laparotomía. Los estudios radiológicos generalmente incluyen tomografía computarizada (CT), pero puede ser tomografía de electrón (PET) o una combinación de CT/PET. Sin embargo, el cáncer reincidente tiene un gran espectro de conducta que hace relativamente difícil de diagnosticar un relapso y determinar la agresividad del tumor.

Para casos de relapso, ¿cuándo se comienza el tratamiento?
Hay alguna controversia acerca de cuándo reiniciar el tratamiento. Como generalmente tumores pequeños responden mejor, detección precoz de la recurrencia puede ayudar. A pesar que el control clínico frecuente puede detectar reincidencia más precozmente, es importante considerar que los beneficios de la introducción precoz de quimioterapia de salvamento son limitados y puede interferir con los síntomas de la paciente y su calidad de vida.

¿Cómo se define un relapso?
Si el CA125 está elevado ¿es este indicador suficiente para definir un relapso? La mayoría de las pacientes están atentas al resultado del CA125 y cambios aún pequeños les causa ansiedad y preocupación. Es importante anotar que una paciente que no tiene ningún síntoma de reincidencia de la enfermedad, que no tiene ninguna evidencia en el examen físico o en los estudios radiológicos como el CT, no es completamente claro que únicamente el hecho de aumento en el resultado del CA125 justifique re-iniciar un tratamiento. Hay otras causas, aparte de un relapso, que pueden inducir a un aumento en el CA125, especialmente si es un aumento trascendental. Por ejemplo, un aumento que desciende inmediatamente. Debido a que muchos otros factores pueden causar un aumento en el CA125, no solamente el cáncer de ovario, esta prueba no es un instrumento muy confiable para diagnóstico inicial de cáncer de ovario.

¿Qué pasa cuando el CA125 aumenta consistentemente cada mes? ¿Hay un nivel a partir del cual la mayoría de oncólogos trata el cáncer tomando en cuenta únicamente este parámetro?
La respuesta varía. Soy de la opinión que una paciente sin síntomas, sin evidencia de enfermedad, no se beneficia si se la trata tomando en consideración únicamente el aumento en el CA125. La mayoría de las personas estima que una vez que la paciente tiene síntomas de la enfermedad o evidencia radiológica o física el tratamiento debe iniciarse inmediatamente. Lo que estamos tratando de hacer es establecer un balance entre esperar lo más posible para iniciar el tratamiento de enfermedad reincidente mientras evitamos que se extienda. La pregunta es, especialmente tomando en consideración las elevaciones del CA125, ¿hasta cuánto se puede elevar el CA125 antes de que haya evidencia de la enfermedad en los exámenes radiológicos, en los exámenes clínicos o en los síntomas de la paciente? La respuesta varía de paciente a paciente. Algunas pacientes no tienen un CA125 muy sensible y desenvolverán evidencia de enfermedad antes que el CA125 esté fuera del parámetro normal. Por otro lado, he tenido pacientes en quienes el CA125 ha subido continuamente por más de dos años antes de mostrar alguna evidencia de la enfermedad. A pesar que ciertamente es un período de alguna ansiedad, no creo que sea beneficioso que tratemos a las pacientes durante ese intervalo. Hay mucha controversia en este punto y no todos los médicos concuerdan con esta espera.

¿Cómo se trata el cáncer de ovario reincidente?
Una vez que hemos decidido comenzar tratamiento para enfermedad reincidente, ¿qué es lo que debemos tomar en consideración? ¿Cuáles son algunos de los factores en los que debemos pensar para decidir el tratamiento? Como hay varias opciones de tratamiento, todas son, yo creo, puntos críticos. El primero, y quizás el más importante en predecir, es cómo una paciente va a responder a la terapia. Éste es el periodo que nosotros llamamos de intervalo sin tratamiento. ¿Cuánto tiempo ha transcurrido desde que la paciente inició originalmente la terapia hasta la reincidencia? Las opciones de tratamiento que una paciente tiene y el tipo de respuesta que se puede esperar de una persona con un intervalo de tres meses son muy diferentes de una paciente con un intervalo de tres años. Las otras preguntas que nos tenemos que hacer son: cuántos regímenes la paciente ha tenido anteriormente y a qué tipo de toxicidad ha sido expuesta. Particularmente si tuvo muchos problemas con la toxicidad de la médula o con los niveles de la sangre. Si necesitó que se le aplique un factor de crecimiento como Filgrastim/Nupogen/G-CSF o Procrit®/Epogen®/epoetin a. ¿Necesitó transfusiones de sangre o plaquetas? ¿Cuáles fueron los síntomas cuando la enfermedad regresó? ¿Cuál era el nivel de actividad de la paciente? Ésto nos indica si la paciente estaba más o menos a su nivel normal de funcionamiento durante la terapia de primera línea. ¿Con qué tipo de volumen de enfermedad estamos tratando? Particularmente, para algunas de nuestras opciones, es importante saber si las pacientes podrían tener síntomas gastrointestinales relacionados con la reincidencia de la enfermedad, ya que si hay enfermedad en el abdomen este hecho podría limitar algunas de las opciones de tratamiento.

¿Cuáles son las metas apropiadas en el tratamiento de enfermedad reincidente?
Sabemos que muchas pacientes con enfermedad reincidente entrarán en remisión después de recibir tratamiento, pero eso no pasa con todas las pacientes. Una de las preguntas que nos tenemos que hacer cuando comenzamos la terapia es si alguna de las alternativas de tratamiento que tomemos ahora podría impactar en las opciones de tratamiento en el futuro. Este punto es particularmente importante para pacientes en las cuales el tiempo de reincidencia es corto. Por ejemplo, pacientes en las cuales la enfermedad ha reincidido 6-9 meses después de la terapia inicial, a pesar que pueden ser tratadas, el porcentaje de que esas pacientes entren en remisión completa es pequeño. Lo que tenemos que reconocer es que con cualquier tratamiento que iniciemos, si seis meses después la paciente ha tenido una respuesta pequeña o una respuesta parcial a la terapia o si ha tenido una enfermedad estable, las alternativas de tratamiento en el futuro en algunos casos son limitadas. En otras palabras, no se puede continuar con esa terapia por seis, doce meses o más, aunque las pacientes se estén beneficiando, debido a que se acumula la toxicidad en el organismo. Ese es uno de los factores principales que tomo en consideración en las opciones de tratamiento que tenemos; ¿hay toxicidad en la terapia en seis meses que no se tiene en dos o tres meses? Nuestras metas, obviamente, son prolongar la supervivencia de las pacientes al mismo tiempo que retardamos lo más posible la progresión de la enfermedad. Ciertamente, nos gustaría que sea posible controlar los síntomas relacionados con la enfermedad al mismo tiempo que minimizamos los síntomas relacionados con el tratamiento. Creo que este asunto es de particular importancia en el caso de toxicidades que se acumulan (aquellas toxicidades que se empeoran con el tiempo) y, por supuesto, nos gustaría mejorar o mantener la calidad de vida de la paciente. Una de las cosas, para las pacientes y los médicos, es que en el caso de enfermedad reincidente, pasamos por un cambio de enfoque. Al inicio, pacientes y médicos esperamos curar a todos los pacientes, que no habrá un relapso. Sin embargo, una vez que documentamos un relapso, tenemos que cambiar un poco ese enfoque. Lo que más ayuda es pensar en tratar el cáncer de ovario como una enfermedad crónica, igual como tratamos diabetes o la presión alta. Usted tiene que pensar que ésta es una enfermedad que puede entrar en remisión, que nunca desaparece por completo y que puede necesitar tratamiento en el futuro. Algunas cosas consideramos muy importantes en el manejo de enfermedades crónicas como presión alta, diabetes u otra similar. Como médicos, necesitamos entender la historia natural de la enfermedad. Reconocer cómo es que la enfermedad progresa y cuáles son las manifestaciones que difieren de un paciente a otro. Necesitamos anticipar decisiones inminentes. Cuando veo a una paciente, me pregunto a mí misma cuáles serían mis alternativas si tuviera que tratar esa paciente hoy o las alternativas de tratamiento de aquí a seis meses. A veces esas alternativas son completamente diferentes. En mi opinión, tenemos que percibir que tratar en demasía no es apropiado y puede ser tan peligroso como no tratar lo suficiente. He visto varias pacientes con pocos síntomas de su enfermedad, pero que están sufriendo bastante con el tratamiento. Creo que esas son pacientes que han recibido mucho tratamiento inapropiadamente. Otro punto que es sumamente importante es que las pacientes necesitan ser educadas acerca de las opciones de tratamiento y deben participar en el proceso de toma de decisión. Para cualquier enfermedad crónica, ésto es esencial. Para el cáncer de ovario, es necesario que las pacientes puedan: obtener la información que necesitan, establecer metas para la terapia con expectativas reales de los resultados esperados y participar en la toma de decisiones. Todos estos puntos son importantes para poder establecer un balance entre la esperanza y el pensamiento positivo necesarios para tolerar el tratamiento y para enfrentarse con la enfermedad. Como médicos, nuestro trabajo es educar a las pacientes en referencia a las opciones de tratamiento que pueden estar disponibles en general y cuáles serían las mejores opciones para cada paciente individualmente. Tenemos que reconocer que lo que puede ser bueno para una paciente puede no ser apropiado para otra y es ahí precisamente donde las pacientes necesitan tener una muy buena relación de trabajo con sus médicos.

¿Cuáles son las opciones de tratamiento para el cáncer de ovario reincidente?
Generalmente estamos hablando de quimioterapia. Y cuando hablamos de quimioterapia, tenemos muchas opciones disponibles en la actualidad. Primero debemos evaluar si es razonable pensar en usar los mismos agentes que fueron usados en la terapia inicial, como las drogas de los platinos y los taxanos o Taxol® o Taxotere®. Uno de los descubrimientos más importantes que hemos hecho en la última década es el asunto del intervalo sin tratamiento. Mientras mayor es el intervalo que haya entre la terapia inicial y la reincidencia, mejores son las probabilidades de respuesta a un nuevo tratamiento con las drogas de taxane, como Taxol o Taxotere, y a las drogas de platino. Éste es un hecho para todos los otros agentes que tenemos disponibles. Sabemos que si ese intervalo es pequeño--3-6 meses después de completar la terapia inicial con las drogas de platino y taxane--las pacientes no tienen una buena probabilidad de responder a un nuevo tratamiento con esos agentes. Sin embargo, si es posible posponer esas terapias, las probabilidades de respuesta aumentan. Creemos que la razón se debe a que si hubo algo de la enfermedad que sobrevivió al tratamiento inicial, esa es la enfermedad que por definición ha sobrevivido a las drogas de platino y taxane y ha desenvuelto resistencia. También sabemos que esa resistencia se pierde con el tiempo. Por lo tanto, si las células cancerosas no han estado expuestas a drogas de platino o taxane por un año o año y medio, mejoran las probabilidades de responder a otro tratamiento con esas drogas. Y ésto es verdad aunque en el intervalo se aplique otra quimioterapia. Las pacientes generalmente razonan que, como originalmente hubo una buena respuesta a Taxol/platino, es posible usar el mismo régimen. Sin embargo, lo que tratamos ahora es una enfermedad diferente porque es una enfermedad que ha sobrevivido al régimen de Taxol/platino. Muchos de nosotros, especialmente pacientes con una reincidencia temprana (reincidencia con un año o menos después de la terapia inicial) debemos pensar seriamente en usar agentes alternativos porque más tarde podremos usar las drogas de platino y taxane nuevamente. Actualmente hay cuatro drogas que se han mostrado efectivas en pacientes que han recibido régimen de platino o taxane. Estas drogas son topotecan, Doxil®, etoposide oral y gencitabine. Hay otro grupo de drogas que han estado disponibles por un período mayor de tiempo y la información justificando su uso para casos de cáncer de ovario reincidente existe desde antes de la época que usábamos taxane de rutina. Considero que el criterio para estos agentes no es tan estricto e incluye drogas como tamoxifen, que es un agente hormonal, ifosfamide, una droga llamada altretamine y otra droga llamada Navelbine®. Todos estos son agentes que pueden tener alguna utilidad en el tratamiento de cáncer de ovario pero verdaderamente no sabemos cómo se comparan con los otros cuatro agentes que han sido probados más rigurosamente en casos de cáncer de ovario resistente al taxane y al platino. En referencia a estos agentes, lo que les digo a las pacientes cuando estamos pensando en el tratamiento es que en circunstancias ideales vamos a usar todos estos agentes en un momento u otro. La pregunta no es cuál de estos agentes usamos, sino en qué orden. Cuando nos ponemos a revisar la toxicidad de estos agentes, reconocemos que algunos de ellos, especialmente los que han bajado los niveles de la sangre, causan un mayor descenso en los niveles de la composición de la sangre, si las pacientes han tenido quimioterapia anteriormente. Por ejemplo, sabemos que una droga como Topotecan®, mientras mayor ha sido la terapia que la persona haya tenido anteriormente, el cómputo de la sangre va a ser más bajo cuando reciba ese tratamiento. Por lo tanto, no nos gusta usar esa droga para un cuarto o quinto tratamiento. Probablemente sea mejor usarla en el segundo o tercero. Otros agentes como Doxil, por ejemplo, no bajan tanto el cómputo de la sangre. Por lo tanto, es una droga de mejor tolerancia y que aún será segura con el cómputo de sangre si se la usa en el futuro. El otro punto a considerar en referencia a estos agentes es la toxicidad acumulativa. Debemos siempre tomar en consideración que muchas pacientes no entran en remisión completa y que continúan con algo de la enfermedad, o que ha habido una respuesta parcial. Por ejemplo, una paciente que antes del tratamiento tenía líquido en el abdomen y unos seis meses después del tratamiento ya no tiene el líquido pero continúa con enfermedad que se puede medir, decimos que técnicamente ese es un caso de una paciente con enfermedad estable. Sabemos que la paciente se ha beneficiado con el tratamiento, pero algunas veces nos enfrentamos con el problema que la terapia está causando más y más toxicidad con cada ciclo, entonces estamos frente a la alternativa de aumentar el tiempo entre cada tratamiento o disminuir la dosis, opciones que potencialmente pueden disminuir la efectividad del agente químico. Pienso que es importante tratar de evitar agentes muy tóxicos. Uno de los mayores problemas con carboplatin es que causa la pérdida de las plaquetas. Si lo usamos nuevamente vamos a tener problemas con las plaquetas y nos enfrentaremos con el problema del compromiso entre la dosis y el tiempo de uso. Por lo tanto, cuando hablo con las pacientes sobre la posibilidad de continuar esta terapia, enfatizo que la enfermedad no está empeorando y que están tolerando la terapia. Entonces, las posibles alternativas se reducen a efectividad y toxicidad. Decir que la enfermedad no está empeorando significa que está estable, lo que es un beneficio para aquellas pacientes en las cuales la enfermedad estaba progresando rápidamente. En otras palabras, es posible que consigamos parar el crecimiento de las células cancerosas pero no erradicarlas completamente. Reconocemos este hecho y muchos de los tratamientos que tenemos disponibles en la actualidad tienen una probabilidad mayor de estabilizar la enfermedad que asegurar una respuesta. Nuevamente, este hecho es importante porque estamos tratando con una enfermedad crónica. Nos gustaría ser capaces de conseguir que todas las pacientes entren en remisión pero hay que reconocer que no podemos conseguirlo siempre. Por lo tanto, si estamos usando una droga, nos gustaría minimizar su toxicidad y la mejor forma de conseguirlo es el orden en que las usamos. También nos gustaría maximizar el número de drogas que podemos usar y creo, particularmente en referencia al uso de las drogas de platino y taxane, si se usa otro agente en el intervalo, probablemente se aumenta la probabilidad de una respuesta a esas drogas y se disminuyen las probabilidades de tener los efectos acumulativos de toxicidad del tratamiento.

¿Cuál es el papel de la cirugía para extraer masas en el tratamiento de enfermedad reincidente?
Ya hablamos un poco acerca de la importancia de la cirugía en el diagnóstico inicial y como terapia. La pregunta que siempre nos hacemos es si las pacientes que tienen enfermedad reincidente se benefician de ese tipo de terapia también. La respuesta honesta es que no lo sabemos. Por la forma en que el cáncer de ovario tiende a crecer, hay pequeñas células que salen de la superficie del ovario y se mueven en la cavidad abdominal. Conocemos que en esta enfermedad reincidente, frecuentemente no hay una masa grande o tumor que pueda ser extraído fácilmente por el cirujano. Muchas veces hay múltiples focos pequeños de la enfermedad que verdaderamente no son apropiados para cirugía. Probablemente no es interesante para la paciente someterse a un procedimiento quirúrgico, a menos que haya una evidencia clara que se pueda remover la enfermedad quirúrgicamente. Algo más que sabemos es que cuando pacientes tienen cirugía de cáncer de ovario, es muy raro que podamos remover toda la enfermedad. Lo que quiere decir es que como habrá algún resto de enfermedad después de la cirugía, esa enfermedad no tiene una probabilidad muy alta de ser receptiva a quimioterapia. Las pacientes no se benefician con la cirugía porque el tumor probablemente va a crecer otra vez rápidamente. Por esta razón, nos inclinamos a usar cirugía en enfermedad reincidente en pacientes que han terminado la terapia inicial hace más de 12-18 meses o en aquellas que tienen síntomas importantes como problemas con el tracto intestinal, etc. Cirugía no es la opción principal de tratamiento para enfermedad reincidente, pero hay situaciones en las que sí se la considera adecuada para esta enfermedad.

¿Hay algún papel para la radioterapia en el tratamiento de cáncer de ovario reincidente?
El cáncer de ovario es receptivo a la radiación. Es decir, las células cancerosas tienden a responder bien a la radiación. El problema principal que tenemos con el cáncer de ovario es que el área a ser irradiada es muy extensa. El área en riesgo es toda la cavidad abdominal, desde arriba del hígado hasta abajo en la pelvis. Cuando las células cancerígenas se desprenden de la superficie del ovario pueden flotar en la cavidad abdominal y adherirse a cualquier área. Para tratar efectivamente a la mayoría de pacientes que tienen enfermedad que se ha expandido a la parte superior del abdomen, hay que tratar todo el abdomen. El problema que enfrentamos es que muchos de los tejidos normales, como los riñones y el hígado, son más sensibles a la radiación que las células cancerosas. Antiguamente se aplicaba radiación a todo el abdomen pero ésto estaba asociado con mucha toxicidad, especialmente gastrointestinal. Sin embargo, este tratamiento ha mejorado mucho y se han disminuido las toxicidades. De cualquier forma, con el advenimiento de mejores drogas para quimioterapia, no hay mucha información de cuándo la radioterapia abdominal puede ser usada. El otro punto es que la radioterapia abdominal completa nunca ha sido muy popular en los Estados Unidos, pero ha sido muy popular en Canadá. Si considero necesario usar este tipo de tratamiento en una de mis pacientes, casi siempre consulto el caso con nuestros colegas del Hospital Princess Margaret (en Toronto) porque ellos tienen más experiencia que nadie en irradiación total del abdomen. Hay dos casos de cáncer de ovario en los cuales es probablemente razonable usar radioterapia en una forma localizada. Por ejemplo, alguien que ha tenido reincidencia en la pelvis y los cirujanos deciden operar. En ese caso los cirujanos tienen la oportunidad de examinar visualmente el abdomen superior y hacer un estudio patológico de las células que se extraen al lavar la cavidad, comprobando que no hay otras áreas de enfermedad. Ésta es la situación especial donde hay un tumor sólido que puede extraerse y luego irradiar el área para destruir las células microscópicas que pueden haber quedado. También consideraríamos la radiación cuando la enfermedad no reincide en el abdomen, ni en las cavidades abdominales o pélvicas pero sí en los nódulos linfáticos, los cuales están fijos y pueden ser irradiados. Para ciertas situaciones sí consideramos radiación pero no como parte del cuidado general o de rutina. Pacientes con patrones de reincidencia específicos son candidatas para recibir radioterapia.

¿Cuándo se debe considerar los ensayos clínicos?
Creo que es sumamente importante enfatizar la importancia de los ensayos clínicos. Algunos de los trabajos más interesantes en los ensayos clínicos nos permiten estudiar los nuevos agentes disponibles, los que llamamos "terapia dirigida" o "agentes biológicos". Verdaderamente éstos no son tipos de tratamiento de quimioterapia, pero estoy tratando de ver lo que podemos usar que sea análogo a Herceptin® el cual se usa para el cáncer del seno y ataca las células cancerosas. Algunos de los trabajos más interesantes con respecto al tratamiento de cáncer de ovario y otros tipos de cánceres son las mejoras notables que se han hecho en nuestra habilidad para comprender cómo las células cancerosas crecen y cómo interferir en ese crecimiento, porque es ésa precisamente la diferencia entre una célula normal y una cancerosa. Si se puede atacar el crecimiento de células cancerosas, el cual depende de las vías del factor de crecimiento, entonces podríamos usar anticuerpos que bloqueen estas vías o usar enzimas inhibidoras que bloqueen los efectos de las vías del factor de crecimiento. Un ejemplo de ésto, en otras enfermedades, son agentes como Gleevec®, que trabajan en diferentes cánceres pero que verdaderamente atacan esos cánceres específicamente. Creo que los ensayos clínicos que tratan con terapia biológica y dirigida son prometedores. El otro punto que debemos reconocer es que muchos de los adelantos que tenemos actualmente en el tratamiento de cáncer de ovario han tenido como base la información que hemos obtenido en los ensayos clínicos. Hace diez años, cuando inicialmente estábamos usando Taxol en el tratamiento de enfermedad reincidente, la respuesta que vimos en esos casos incentivó la incorporación de esas drogas en una terapia inicial y mejoró los resultados de pacientes con cáncer de ovario. Actualmente el Grupo Oncológico de Ginecología (GOG) está efectuando un estudio de ensayo para incorporar una tercera droga en la terapia inicial. Las drogas que se están usando son gencitabine, topotecan, doxorubicina liposomal y etoposide oral prolongado. Hay un estudio de cinco ramificaciones que se está haciendo para tratar de incorporar estas drogas y ver si se puede mejorar el resultado en el cáncer de ovario (See abstract). Este estudio toma como base la información que hemos obtenido en los últimos 5-10 años con estudios de ensayo en el tratamiento del cáncer de ovario. Creo que el próximo campo interesante es el de la terapia biológica, tipos de terapias dirigidas que podemos usar y probar y que, probablemente, no tendrán el mismo tipo de toxicidad de la quimioterapia. La terapia biológica puede afectar vías de crecimiento completamente diferentes, especialmente en combinación con la quimioterapia. Por lo tanto, estimulo a las personas para que participen en los ensayos clínicos. Uno de los problemas principales es que hay muchos agentes que podemos usar en el tratamiento de cáncer de ovario reincidente. Sin embargo, muchas personas no consideran ensayos clínicos hasta que han recibido diferentes tratamientos. Ésta es una situación en la cual los ensayos clínicos realmente limitan a las pacientes, ya que cuanta terapia reciban en el ensayo clínico dependerá de cuánta terapia recibieron anteriormente debido a la toxicidad de los tratamientos. Aún así, recomiendo a las pacientes que consideren los ensayos clínicos en todas las etapas de la enfermedad.



Preguntas y Respuestas acerca de Inhibidores Angiogenéticos



¿Puede decirnos algo de las terapias que están apareciendo para tratar casos de cáncer de ovario reincidente, como inhibidores angiogenéticos y terapia biológica dirigida?
A pesar que estamos hablando de terapia para casos de enfermedad reincidente, los mejores resultados se han encontrado en el tratamiento de la enfermedad en la fase inicial. Hemos tenido éxito en conseguir que las pacientes entren en remisión inicialmente, pero no hemos tenido muy buenos resultados en mantenerlas en esa etapa. Estamos buscando formas de tratamiento, como terapias inmunológicas, para usar en esas situaciones. A pesar que estamos hablando acerca de enfermedad reincidente, una de las metas en buscar y descubrir nuevos agentes en la etapa de enfermedad reincidente es poder usar esos tratamientos en la etapa inicial, después del diagnóstico, para curar a las pacientes.
       Primero discutamos sobre los inhibidores angiogenéticos. Hay pacientes que tienen tumores que no evolucionan. Eso está bien, mientras no causen ningún problema. Desafortunadamente, la mayoría de los tumores pasan por un proceso en que llegan a invadir. Generalmente la invasión requiere atravesar un vaso sanguíneo. Esas células tumorales se mueven y van a otros lugares donde se desarrolla la enfermedad metastásica. Éste puede no ser el mejor modelo para cáncer de ovario, pero lo que sabemos es que el desenvolvimiento de enfermedad metastásica no es el resultado de una única célula. Una sola célula no causa el problema. Lo que causa el problema es cuando esas células individuales crecen y forman tumores. Lo que tratamos de hacer con inhibidores angiogenéticos es prevenir que esas células crezcan y formen los tumores.
       El raciocinio para el uso de inhibidores angiogenéticos en el tratamiento del cáncer de ovario es que, en este caso, hay un patrón único de diseminación. Para la mayoría de las pacientes, la mayor parte de la enfermedad está en la cavidad abdominal. Sabemos que en el cáncer de ovario hay una relación entre la sobre vivencia de las pacientes y la vascularidad de sus tumores, o sea la densidad del tumor en los vasos sanguíneos. Mientras mayor sea la densidad de los vasos sanguíneos, el pronóstico es peor para las pacientes. Creemos que la formación de los vasos sanguíneos es verdaderamente el punto principal en referencia a los tumores. También se sabe que en el cáncer de ovario, así como en los otros cánceres, los tumores secretan factores de crecimiento que ayudan al desarrollo de los mismos.

¿Qué clase de agentes funcionan como inhibidores angiogenéticos?
Los agentes que han estado en ensayos clínicos el mayor tiempo son los agentes que llamamos inhibidores de métalo proteinaza de la matriz, y hablaremos de ellos, así como de los inhibidores angiogenéticos naturales. Este artículo incluirá esos y los compuestos que son anticuerpos al factor de crecimiento vascular endotelial y una variedad de drogas que actúan a través de mecanismos desconocidos.

¿Qué pasa cuando las células cancerosas invaden?
Lo que sabemos es que hay una entidad llamada matriz extracelular que actúa como barrera a la progresión del tumor. Los tumores secretan estas métalo proteinazas de la matriz y éstas facilitan la capacidad del tumor para invadir, perdiéndose el borde protector y permitiendo que las células tumorales invadan el tejido normal. Estas métalo proteinazas de la matriz también facilitan angiogénesis estimulando la formación de nuevos vasos sanguíneos, pero éstos no son vasos sanguíneos normales. Son muy frágiles y no tan fuertes como los que se desenvuelven normalmente. La otra cosa que estas métalo proteinazas de la matriz hacen es que facilitan la habilidad de las células tumorales para entrar en los vasos sanguíneos y llegar a diferentes áreas, facilitando la metástasis. También sabemos que si estas métalo proteinazas de la matriz pueden ser inhibidas, tenemos el potencial de detener el crecimiento del tumor. Podríamos bloquear: la invasión, la angiogénesis, la formación de nuevos vasos sanguíneos y, finalmente, la metástasis.

¿Cuáles son los inhibidores de métalo proteinazas de la matriz?
Marimastat es uno, un compuesto elaborado por Bayer. Bayer 12-9566 es otro. Otro compuesto, elaborado por Ageron, es el AG-340. El primero y el tercero aún están en ensayo. Hablaremos un poco del segundo y de los otros dos también.
       Ésta es información de la compañía Bayer de la primera fase de los ensayos, con pacientes tratadas con la droga Bayer 12-9566. Johns Hopkins participó en esta fase de los estudios. No olviden que pacientes con una gran variedad de enfermedades entran en la fase inicial de ensayo de inhibidores de métalo proteinazas de la matriz. Miran al número de pacientes/días que usaron estos compuestos. Una paciente estuvo en este ensayo por más de un año. Era una señora que tenía un cáncer de ovario muy grande. Tuvo una pequeña respuesta pero la enfermedad no progresó en más de un año. Por supuesto, eso despertó mucho interés en el compuesto de Bayer para el cáncer de ovario.

¿Qué se ha aprendido de los ensayos clínicos?
Una de las cosas que debemos considerar es que estos agentes biológicos no trabajan siempre como la quimioterapia. Los médicos oncólogos que usan quimioterapia se acostumbran a ver estos agentes en una cierta forma. Debemos tener en mente que estos agentes biológicos, desde el punto de vista de seguridad, pueden no actuar en la misma forma que la quimioterapia actúa y que tenemos que ser muy cuidadosos con ellos. Sin embargo, se han hecho ensayos clínicos con estos agentes. Uno de los ensayos clínicos trató con pacientes con cáncer de páncreas. Una de las mejores drogas para cáncer pancreático es gencitabine. Cuando se comparó con Marimastat las respuestas fueron iguales. Pacientes con cáncer gástrico inoperable no tienen buenos tratamientos. En un estudio de pacientes con cáncer gástrico, hubo dos grupos de pacientes: los que fueron tratados o con Marimastat o con placebo y los que no recibieron tratamiento. La respuesta de los pacientes tratados con Marismatat fue superior. Por lo tanto, hay alguna actividad con este agente, aún para casos de pacientes con tumores grandes. Sin embargo, necesitamos proceder con cuidado y seguridad. En el estudio de pacientes con cáncer del pulmón, los pacientes recibieron quimioterapia o quimioterapia con el compuesto Bayer. Los pacientes que recibieron quimioterapia seguida del compuesto Bayer tuvieron un resultado inferior. No sabemos por qué. Al mismo tiempo, el Instituto Nacional de Cáncer de Canadá estaba efectuando un estudio de cáncer de ovario donde las pacientes fueron tratadas con taxol-platino y al fin de la terapia fueron escogidas al azar para usar placebo o el compuesto Bayer. Como éste es un compuesto no-tóxico, las pacientes verdaderamente no tienen efectos secundarios. Desafortunadamente, debido al resultado del estudio de cáncer de pulmón, esta investigación se paralizó.
       Aproximadamente 300 mujeres participaron en este estudio y mucha de la información recopilada debería ser estudiada. Sería interesante averiguar cuál es el resultado del tratamiento en estas pacientes. Debido a los problemas que surgieron en el estudio del cáncer del pulmón, esta droga ya no se utiliza en estudios clínicos de pacientes con cáncer.

¿Qué pasa si se combinan los inhibidores de métalo proteinazas de la matriz y la quimioterapia usada de rutina?
En modelos de animales, y el cáncer de ovario es uno de los modelos más interesantes para ésto, cuando se mira a la combinación de las métalo proteinazas de la matriz y quimioterapia se nota intercambio del efecto de las drogas, sinergia. En estudios de animales con tumor intraperitoneal, cuando se usa quimioterapia, los animales están bien por algún tiempo. Cuando se usan los inhibidores de métalo proteínas de la matriz, están bien por algún tiempo. Pero cuando se usan los dos agentes juntos, algunos de los animales se curan. Ésto es muy interesante en referencia al uso de los dos compuestos al mismo tiempo. Pero como vimos en el caso del cáncer pulmonar, debemos ser cautelosos. Tenemos que descubrir cómo usar estos agentes en combinación con quimioterapia. Hay ensayos clínicos en la tercera fase que combinan la quimioterapia y algunos de estos agentes. Nuevamente, la esperanza es que la combinación podría ofrecer una mejor actividad en pacientes con enfermedad avanzada.

¿Qué pasa con el segundo grupo, los inhibidores angiogenéticos naturales, los que han estado en las noticias, angiostatina y endostatina, que están ahora en la primera fase de ensayos clínicos?
Nuevamente, Fase I son estudios de seguridad. Por eso, en la actualidad no hay mucha información sobre su eficacia, pero, enfatizo, es necesario proceder con cautela. Platelet factor-4 es otro compuesto e Interleukin 12 es otro que funciona, por lo menos en parte, como inhibidor angiogenético.
       Hay una variedad de compuestos que son anticuerpos al factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). Se está probando un anticuerpo humano monoclonal recombinado para digerir. Hay otro compuesto, elaborado por la compañía Fugen, SU-5416, no es un anticuerpo, pero bloquea el receptor de VEGF. El IFN-alfa puede inhibir la liberación del factor de crecimiento vascular endotelial. También, el compuesto Zeneca, es una toxina bacteriana que se adhiere a estos nuevos vasos sanguíneos frágiles que los tumores fabrican y previene que funcionen.
       Hay una gran variedad de compuestos, pero no se sabe exactamente cómo funcionan. Talidomida es uno de éstos y mucha gente ha oído este nombre. Ha habido una variedad de estudios, ninguno específicamente para cáncer de ovario, pero han incluido pacientes con cáncer de ovario, estudiando el uso de talidomida. CAI, es un compuesto que Elise Kohn y Eddie Reed han estado estudiando en el Instituto Nacional del Cáncer. Suramin es un compuesto que ha sido estudiado mucho para cáncer de la próstata. Hay otro compuesto llamado IM 862, que está siendo estudiado en el MD Anderson en Houston, Texas.
       De estos compuestos, CAI es el que se ha estudiado más extensivamente para cáncer de ovario. Es anti-giogenético y anti-metastático y tiene la ventaja que puede ser administrado oralmente. Durante la fase I de los ensayos en el Instituto Nacional del Cáncer, enfatizo, fase I, donde hay pacientes con diversos tipos de enfermedades, la mitad de los pacientes en este estudio estaban estables con su enfermedad. En la actualidad hay un estudio de ensayo en fase I estudiando CAI con taxol. Insisto, es fase I, por lo tanto no es para una enfermedad específica. Estos son algunos de los compuestos que están siendo investigados, especialmente para cáncer de ovario.

¿Cuáles son las posibles aplicaciones de estos inhibidores angiogenéticos en combinación con la quimioterapia?
Los agentes biológicos probablemente no van a ser muy buenos en disminuir el tamaño de tumores grandes. Pero, en el caso de cáncer de ovario, hay la gran posibilidad de que en muchas de las pacientes se produzca la remisión y la reducción del volumen del tumor a niveles no detectables. Por lo tanto, los puntos son: si la quimioterapia se combina con estos agentes, ¿sería posible prevenir que ese último 1% de células cancerosas se reproduzca y prevenir reincidencia? Estos agentes posiblemente podrían ser usados ya sea para consolidar o como mantenimiento después de la terapia inicial en lugar de combinarlos para usarlos en secuencia. Podría ser posible usarlos como tratamiento para tumores de poco volumen o para enfermedad microscópica y, ciertamente, para mujeres consideradas de alto riesgo. Talvez este último grupo podría usarlos como agente preventivo.
       Sin embargo, hay problemas en potencial. Cuando se interfiere con la formación de vasos sanguíneos, se puede interferir con el proceso de cura, como después de una cirugía. Probablemente no sería el método adecuado para pacientes con infecciones o que necesitan cicatrizar. El uso de estos agentes puede ser problemático. Ha habido una incidencia mayor de eventos vasculares, coágulos sanguíneos, flebitis, etc. También existe la preocupación del bloqueo de los vasos sanguíneos. Hay que recordar que las drogas de quimioterapia generalmente llegan a los tumores a través de los vasos sanguíneos y si éstos se bloquean quizás hay antagonismo y probablemente se prevendría la actuación de las drogas de quimioterapia en los tumores. Nuevamente, tenemos que proceder con cautela en los estudios de ensayo cuando tratamos con estos agentes.
       Una de las cosas que sabemos de las células cancerosas es que tienen un gran número de mutaciones genéticas. Las mutaciones genéticas en las células cancerosas se las caracteriza como oncogenes, o genes supresores de tumores. El cáncer está altamente asociado con los oncogenes, los cuales son genes que causan el crecimiento de células. Estos genes son superactivos o están presentes en cantidades excesivas. El Dr. Burt Vogelstein, de Johns Hopkins, se refiere a este punto y la analogía que usa es la del pedal de gasolina en el carro. Si el pedal se atasca, el carro va a continuar andando a pesar que sabemos que eventualmente va a parar. De la misma forma, estos oncogenes activan las células para que se multipliquen. Los genes supresores de tumores hacen lo opuesto, son análogos al freno en el carro. Cuando se pierden los genes supresores de tumores, también se pierde su función normal, que es la de detener el crecimiento de las células. En las células cancerosas se efectúan los dos procesos: los oncogenes superactivos, que son como el pedal de gas preso en el carro, y la pérdida de los genes supresores, que hacen que el pedal del freno no funcione. Ésto es exactamente lo que pasa con el cáncer. En la terapia genética lo que tratamos de hacer es reintroducir estos genes supresores de tumores normales. En las células cancerosas, lo que reconocemos es que muchos de estos genes normales en la célula han amplificado a los oncogenes, los cuales pueden ser el blanco para terapia.
       Este esquema sólo muestra las células normales y lo que se puede ver es que hay una gran variedad de estos productos de oncogenes, cosas que todos ustedes pueden haber leído u oído. Pueden estar en el núcleo, en el citoplasma o en la membrana. Cuando están en la membrana de las células, generalmente tienen algo que se junta a ellos y que transmite una señal al núcleo, instruyéndolo que replique el ADN y que crezca. Una de las cosas que sabemos de estas células es que cuando se tiene un receptor del factor del crecimiento (recuerden que estas cosas son las que estimulan las células para que crezcan) actúan como una cerradura con la llave. Cuando se tiene la cerradura en la célula tumoral y la llave pasa, que es el factor de crecimiento, se une y transmite esa señal al núcleo, instruyéndole que crezca. Algunas veces tendremos no sólo cerraduras adicionales que se hacen o llaves adicionales; pero algunas veces las células tumorales también pueden hacer receptores adicionales del factor del crecimiento y éste es el tipo de círculo vicioso donde la célula tumoral puede continuamente decirse a sí misma que crezca una y otra vez. Uno de nuestros objetivos es tratar de interrumpir esa señal.
       Cuando vemos el cáncer de ovario y los factores de pronóstico, comprobamos, hay muchos factores clínicos tradicionales que todos sabemos que son factores de pronóstico de cómo pacientes con cáncer de ovario progresan: el estado de las pacientes, cuánta enfermedad residual tienen, etc. También hay una variedad de factores biológicos y algunos de éstos son factores de crecimiento. Her 2/neu es un factor de crecimiento, el receptor del factor de crecimiento epidermal (nuevamente un receptor del factor de crecimiento), así como P21. Todos ellos forman parte de una cascada de señales que proveen estímulo de crecimiento a la célula cancerosa. Estas señales pueden ser sobreproducidas en la célula cancerosa y puede ser indicativo de pronóstico pobre. Este artículo indicará lo que se puede hacer para tratar de interrumpir algunas de estas señales de crecimiento.

¿Cómo usaríamos las moléculas señalizadoras como blancos de la terapia?
La primera cosa que debemos saber es si las células normales pueden sobrevivir sin ellas. Si las moléculas señalizadotas van a ser bloqueadas, usted necesita saber que sus células normales pueden continuar funcionando. Ellas deberían ser sobreproducidas en las células cancerosas para que exista esa ventana terapéutica. De tal forma que cuando se utilicen estos tratamientos, éstos serán más efectivos en células cancerosas ya que al inhibir esta señal, la célula pierde su potencial maligno. Estudios en animales o en cultivos de tejidos sugieren que cuando se bloquea esta señal las células cancerosas pierden su potencial maligno. Ya no actúan como células cancerosas.

¿Cómo se inhiben las señales en estas células cancerosas? ¿Cómo se inhibe ese mensaje, esa llave en la cerradura que transmite las señales al núcleo?
Hay muchas formas. Se pueden usar los anticuerpos para bloquear la superficie del receptor. Sólo se pone algo encima de esa cerradura para que la llave no pueda entrar y herceptin es un ejemplo clásico. Es un anticuerpo del receptor Her 2/neu. Se puede inhibir la señal dentro de la célula para que el mensaje de la membrana que está entrando en el núcleo pueda ser bloqueado. Iressa, un compuesto inhibidor de la kinasa de tiroxina, bloquea el mensaje para que no pueda llegar al núcleo. El ADN y el ARN pueden ser inactivados y moléculas contrasentido es una forma de inactivarlos. Un compuesto llamado ISIS 3521 es otra forma de inactivar el ADN y el ARN. Se puede inhibir las vías de las señales cuando las células pasan por el citoplasma y la transferasa de farnesyl es otro tipo de droga que ha sido investigada.
       Herceptin es un anticuerpo humano monoclonal recombinado al receptor Her2. Cuando se hicieron los estudios de la primera fase de herceptin, se efectuaron en pacientes con cánceres del seno y de ovario porque estos dos tipos de tumores son los que sobreproducen Her2 y, por lo tanto, podrían ser blancos para estos anticuerpos. Sin embargo, debido a que el número de pacientes con cáncer del seno era mayor cuando esos estudios pasaron a las fases II y III de los ensayos, se puso énfasis en el cáncer del seno. De cualquier forma, hay ensayos que están estudiando herceptin en pacientes con cáncer de ovario. GOG tiene un ensayo ya por varios años estudiando herceptin en pacientes que sobreproducen Her2. Pacientes con 2, 3 o más niveles de expresión de Her2. Estamos investigando si hay el mismo tipo de respuesta que vemos en cáncer del seno. En cáncer del seno, lo que sabemos es que la combinación de herceptin con quimioterapia es sinergística. Cuando se usa o herceptin o quimioterapia individualmente obtenemos ciertos niveles de respuesta, pero cuando se usan los dos juntos la respuesta es mayor que agregando las respuestas de los estudios individuales. Otra cosa que sabemos es que con algunas drogas de quimioterapia (adriamyacin es un ejemplo) cuando se agrega herceptin hay mayor toxicidad. Adriamyacin causa alguna toxicidad en el corazón. Nuevamente, tenemos que ser muy cuidadosos y asegurar la seguridad de las pacientes. Sabemos que para cáncer del seno herceptin es una buena droga cuando se combina con paxol, hay actividad sinergética. Puede ser combinada con drogas que sabemos son efectivas para cáncer de ovario. Sin embargo, como en el caso de cáncer del seno, va a poder aplicarse solamente a una minoría de pacientes con cáncer de ovario porque no todas las pacientes tienen tumores que expresan Her2. Hace aproximadamente quince años pensábamos que cerca de un tercio de las pacientes con cáncer de ovario eran positivas a Her2. Desafortunadamente, el estudio de GOG está descubriendo que ésto es verdad solamente en aproximadamente 10% de los casos. Sin embargo, tenemos que ver lo que las células de los tumores de las pacientes están expresando para poder atacarlas. Es ésta verdaderamente la forma de individualizar la terapia de las pacientes.
       Es importante entender lo que quiere decir sinergia. Hay un estudio con animales que fueron inyectados con células tumorales y fueron seguidos por un período de tiempo. Un médico iba al laboratorio todos los días a medir el tumor en los animales. Se observó que el volumen del tumor creció en forma constante en aquellos animales que no recibieron ningún tratamiento. En los animales que recibieron taxol, el crecimiento era más lento pero, si se esperaba algún tiempo, los tumores llegaban a ser del tamaño del tumor del animal de control, pero había un retraso en el crecimiento del tumor. Si estos animales recibían herceptin, el anticuerpo a Her2, nuevamente había un retraso en el crecimiento del cáncer, pero eventualmente crecía. Sin embargo, si los animales recibían los dos tratamientos al mismo tiempo había reducción completa de los tumores. Éso es lo que significa sinergia. Se consigue un mejor resultado cuando se combinan estos dos agentes, en comparación al resultado que se consigue cuando se usa un agente a continuación del otro. Si se reemplaza herceptin con anticuerpos con el receptor factor del crecimiento epidermal o si se reemplaza taxol con platino, obtenemos exactamente el mismo resultado. Por lo tanto, hay suficiente información que sugiere que la combinación de estos agentes podría ser efectiva.

Resumen de lo que se sabe acerca de inhibidores de señales en referencia al cáncer de ovario
Sabemos que la sobre expresión de moléculas señalizadoras es un indicador de un resultado más pobre y que si inhibimos estas señales podríamos revertir la conducta maligna de las células cancerosas y que, eventualmente, estas células podrían morir. Hay varios agentes en estudio que son importantes en cáncer de ovario y que tienen las moléculas señalizadoras como blanco de acción. Nuevamente, es posible que estos agentes puedan trabajar mejor cuando se usan en combinación con la quimioterapia pero necesitamos descubrir cómo hacerlo.
  
     
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